Japonya’daki RIKEN Öncü Araştırma Enstitüsü’nden (PRI) Katsunori Tanaka liderliğindeki araştırma, Nature Communications dergisinde yayınlandı . Laboratuvar deneylerinde ekip, özel olarak tasarlanmış bir bileşiğin, sağlıklı hücrelerde aynı toksik maddeleri üretmeden kanser hücrelerinin içinde ilaç üretimini tetikleyebildiğini gösterdi. Teknik henüz erken aşamada olsa da, sonunda geleneksel kanser tedavileriyle ilişkili zararlı yan etkileri azaltırken tümörlere saldırmanın bir yolunu sağlayabilir.

Kanserin Kendi Zehirli Gazını Ona Karşı Kullanmak

Kanser tedavisindeki en büyük zorluklardan biri, sağlıklı dokuya zarar vermeden kötü huylu hücreleri yok etmektir. Geleneksel kemoterapi, toksik etkileri her zaman tümörlerle sınırlı kalmadığı için ciddi yan etkilere neden olabilir. Tanaka ve diğer araştırmacılar, kanser tedavilerini daha güvenli hale getirebilecek daha seçici stratejiler üzerinde çalışıyorlar.

Uzun vadeli hedefleri, zehirli ilaçların doğrudan verilmesi yerine, kanser hücrelerine girdikten sonra aktif hale gelen nispeten zararsız bileşikler kullanmaktır. Bu bileşikler, tedavi edici ilaçları tam olarak ihtiyaç duyulan yerde üretmek için tümörlerin içinde zaten mevcut olan maddeleri kullanacaktır.

Karbon monoksit, bu yaklaşım için ilgi çekici bir fırsat sunuyor. Benzinli motorlar gibi kaynaklardan üretilen zehirli bir gaz olarak bilinmesine rağmen, karbon monoksit birçok kanser hücresi türü tarafından doğal olarak da üretilir. Tümörler alışılmadık derecede yüksek miktarda gaz üretebildiğinden, tespit edilebildiği takdirde kanser hücrelerini tanımlamak için yararlı bir biyolojik belirteç olarak hizmet edebilir.

RIKEN’in Biyofonksiyonel Sentetik Kimya Laboratuvarı’ndaki bilim insanları, bu farktan yararlanıp yararlanamayacaklarını araştırdılar. Stratejileri, hücrelere metal bir katalizör vermek ve kanser hücrelerindeki fazla karbonmonoksiti kullanarak toksik bir bileşik üreten kimyasal bir reaksiyonu tetiklemekti. Prensip olarak, reaksiyon öncelikle yeterli karbonmonoksitin bulunduğu kanser hücrelerinde gerçekleşecek ve normal hücreler etkilenmeyecekti.

Kanser Hücrelerinin İçindeki Katalizörü Korumak

Sistemi çalıştırmak için araştırmacılar, palladyum halkaları olarak bilinen bir bileşik sınıfına yöneldiler. Bu metal içeren bileşikler, karbon monoksit ile reaksiyona girerek fenantridinon adı verilen organik bir molekül üretebilirler. Fenantridinonun bazı türevleri hücreler için toksiktir ve halihazırda kanser ilaçlarına dahil edilmiştir.

Ancak, önemli bir engel vardı. Palladyum halkaları doğrudan hücrelere verildiğinde, glutatyon gibi maddeler, merkezdeki palladyum katalizörünü hızla etkisiz hale getiriyordu. Aktif bir katalizör olmadan, reaksiyon istenen ilacı üretemezdi.

Tanaka’nın ekibi, canlı sistemlerde kimyasal reaksiyonları gerçekleştirmek için metal katalizörler kullanma konusundaki önceki çalışmalarına dayanarak bu sorunu ele aldı. Araştırmacılar, kanda yaygın olarak bulunan bir protein olan albümin içine bir palladyum halkası yerleştirdiler. Bu koruyucu protein taşıyıcı, kompleksin kan dolaşımında hareket etmesini sağlarken, palladyum katalizörünü hücrelere girdikten sonra onu etkisiz hale getirecek maddelerden koruyor.

Laboratuvar Testleri Seçici İlaç Üretimini Ortaya Çıkardı

Bilim insanları sistemlerini bir dizi deneyle değerlendirdiler. İlk olarak, en fazla miktarda fenantridinon üretebilen palladyum halkalarını belirlemek için farklı palladyum halkalarını test ettiler.

Ardından, kültür ortamında yetiştirilen insan karaciğer, rahim ağzı, meme ve akciğer kanseri hücrelerini 48 saat boyunca albümin ve palladyum kompleksine maruz bıraktılar. Ayrıca, aynı kimyasal reaksiyonun sağlıklı hücrelerde de meydana gelip gelmeyeceğini belirlemek için bileşiği kanserli olmayan bir hücre hattı üzerinde test ettiler.

48 saat sonra araştırmacılar, fenantridinonu kanser hücre hatlarında tespit ederken normal hücrelerde tespit edemediler. Bulgular, albümin taşıyıcısının katalizörü glutatyondan başarıyla koruduğunu ve kimyasal reaksiyonun test edilen koşullar altında seçici olarak kanser hücrelerinde gerçekleştiğini gösterdi.

Ekip daha sonra sistemi, yeni oluşan bileşiğin taşıyıcıdan ayrılıp hücre içinde serbestçe hareket edebilmesi için geliştirdi. Ek modifikasyonlar, reaksiyonun halihazırda kanser ilaçlarında kullanılan özellikle toksik bir fenantridinon türevi üretmesine olanak sağladı.

Araştırmacılar bu modifiye edilmiş sistemi kültür ortamında yetiştirilen karaciğer kanseri hücrelerine uyguladıklarında, hücrelerin içinde kanser karşıtı bileşiğin oluştuğunu gözlemlediler. Hücreler daha sonra toksik ilacın neden olduğu hasar belirtileri gösterdi; bu da yaklaşımın kanserle mücadele eden bir maddeyi doğrudan hedeflenen hücre içinde üretebileceğinin kanıtını sağladı.

Deneysel İlaç Neden Kanda Oluşmadı?

Önemli bir güvenlik endişesi, kan dolaşımında zaten mevcut olan karbonmonoksit ile ilgiliydi. Eğer bu gaz, bileşik kanser hücrelerine ulaşmadan önce kimyasal reaksiyonu tetiklerse, ortaya çıkan ilaç hedeflediği hücre yerine kan hücrelerine zarar verebilir.

Neyse ki, laboratuvar testleri zehirli ilacın kanda üretilmediğini gösterdi. Araştırmacılar bunun nedeninin, kan dolaşımındaki karbonmonoksitin büyük ölçüde oksijen taşımaktan sorumlu protein olan hemoglobine bağlı olması olduğuna inanıyor. Bu bağlı formda, gazın ilacı üretmek için gereken reaksiyon için kullanılamaz olduğu görülüyor.

Bu bulgu, sistemin zararlı maddeleri erken üretmeden kan yoluyla dolaşabileceğini düşündürmektedir; ancak canlı organizmalarda güvenliğinin belirlenmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulacaktır.

Tanaka, “Bu çalışma, terapötik in vivo sentetik kimyada önemli bir ilerlemeyi temsil ediyor,” diyor. “Tedavi stratejimizde, hastalıkla ilişkili metabolitler de dahil olmak üzere, vücutta doğal olarak bulunan veya üretilen moleküller, terapötik molekülleri doğrudan hastalık bölgesinde sentezlemek için endojen kimyasal hammaddeler olarak kullanılıyor.”

Araştırmacılar artık kültürlenmiş hücrelerin ötesine geçmeyi ve yaklaşımı hayvan modellerinde test etmeyi planlıyorlar. Gelecekteki deneyler başarılı olursa, bu teknoloji, tümörlerin kimyasını kullanarak doğrudan hastalık bölgesinde ilaç üreten ve potansiyel olarak sağlıklı dokuya verilen hasarı sınırlayan yeni bir kanser tedavisi sınıfının oluşturulmasına yardımcı olabilir.