Virüslerin koruyucu protein kabuklarını nasıl oluşturduklarını ve bu yapının nasıl kesintiye uğrayabileceğini anlamak, yeni antiviral ilaçlara, geliştirilmiş aşılara ve diğer tıbbi tedavilere yol açabilir. Bu keşif, binlerce olası bağlantı yoluna rağmen, tek tek proteinlerin kendilerini nasıl tutarlı bir şekilde doğru yapılara organize ettiklerini açıklamaya yardımcı oluyor.

Araştırmacılar, virüs oluşumunun karmaşık bir labirentte gezinmeye benzediğini, yalnızca belirli yolların kalıcı ilerlemeye yol açtığını buldular. Başlangıçta, protein bileşenleri, düzenleme başarısız olursa kolayca kopabilen zayıf bağlantılar oluşturur. Bu esneklik, moleküllerin belirli kapalı yapılar oluşturana kadar farklı kombinasyonları denemeye devam etmelerini sağlar. Birden fazla bağlantı bu yapıları bir arada tuttuğunda, çok daha kararlı hale gelirler.

Bu kararlı düzenlemeler, moleküler kontrol noktaları görevi görerek, olası montaj yollarının muazzam sayısını çok daha küçük bir başarılı yol kümesine indirger. Özellikle önemli bir dönüm noktası, beş büyük protein yapı taşının birleşerek kapalı bir beşgen halka oluşturmasıdır. Bu, montaj sürecindeki ilk son derece kararlı yapıdır. Oluştuktan sonra, sonraki her kararlı aşama daha az ek yapı taşı gerektirir ve parçacığın daha hızlı büyümesini sağlar.

Çalışmanın eş baş yazarlarından Dr. Roi Asor (Oxford Üniversitesi Kimya Bölümü ve Kavli Nanobilim Keşif Enstitüsü) şöyle açıkladı: “Bir virüsün olağanüstü bir yapısal problemi çözmesi gerekiyor. Bileşenlerinin, süreci yönlendiren bir plan veya makine olmadan, çok sayıda olasılık arasında doğru düzenlemeyi bir şekilde bulması gerekiyor. Artık molekül molekül neler olduğunu izleyebilir ve bunu mümkün kılan fiziksel kuralları görebiliriz.”

Virüs Parçacıklarının Molekül Molekül Bir Araya Gelmesini İzlemek

Virüsler genetik materyallerini kapsid adı verilen organize protein kabukları içinde depolar ve korur. Virüse bağlı olarak, bu kabuklar onlarca hatta binlerce ayrı protein bileşeninden oluşabilir. Şaşırtıcı bir şekilde, birçok durumda proteinler, montajlarını yönlendiren herhangi bir dış mekanizma olmadan kendilerini doğru yapıya yerleştirebilirler.

Bilim insanları virüslerin kendi kendine birleşmesini on yıllardır araştırıyor olsa da, sürecin nasıl geliştiğini yakalamak büyük bir zorluk olmuştur. Ara yapıların çoğu yalnızca kısa bir süre var olur ve çok küçük miktarlarda ortaya çıkar. Sonuç olarak, geleneksel yöntemler genellikle araştırmacıların başlangıç ​​maddelerini ve bitmiş parçacıkları incelemelerine olanak tanımış, ancak birinin diğerine nasıl dönüştüğünü açıkça göstermemiştir.

Bu sınırlamayı aşmak için Oxford araştırmacıları, 60 protein biriminden oluşan, virüs benzeri tasarlanmış bir parçacığı incelediler. Oxford’da geliştirilen ve tek tek moleküllerin saçtıkları ışığı ölçerek kütlelerini belirleyen kütle fotometrisi tekniğini kullandılar. Bu teknolojiyi, tek tek molekülleri sınırlı tutmak ve sürekli olarak gözlemlenebilir hale getirmek için yeni bir yaklaşımla birleştirerek, ekip, ek proteinler eklendikçe büyüyen bir parçacığın kütlesini tekrar tekrar ölçebildi.

Bu yaklaşım, bilim insanlarının yapım sürecini gerçekleştiği anda takip etmelerine ve zaman içinde tek tek moleküler yapı taşlarının eklenmesini izlemelerine olanak sağladı.

Makalenin ortak ilk yazarlarından doktora öğrencisi Dan Loewenthal (Oxford Üniversitesi Kimya Bölümü ve Kavli Nanobilim Keşif Enstitüsü) şunları söyledi: “Bu yöntem, montaj sürecini doğrudan incelememizi sağlıyor, sadece bir video çekiyoruz!”

Çalışmanın eş baş yazarlarından Profesör Philipp Kukura (Oxford Üniversitesi Kimya Bölümü ve Kavli Nanobilim Keşif Enstitüsü) şunları söyledi: “Şimdiye kadar, bu yapıların nasıl bir araya geldiğine dair anlayışımızın büyük bir kısmı anlık görüntülerden veya teorik modellerden yeniden oluşturulmak zorundaydı. Altta yatan etkileşimleri hem nicel olarak belirleyebilmek hem de bir parçacığın büyümesini takip edebilmek bunu değiştiriyor. Önemli ara yapıların ortaya çıkışını görebiliyor ve yapım sürecinin ayrıntılı bir modelini çıkarabiliyoruz.”

Viral Assembly’nin İşleyişini Sağlayan Şaşırtıcı Hile

Sonuçlar, çok sayıda olası moleküler düzenlemeyi içeren bir sürecin nasıl tutarlı bir şekilde doğru yapıyı üretebildiğini açıklamaya yardımcı oluyor. Proteinler, her olası yolu keşfetmek yerine, montajı tamamlanmaya doğru yönlendiren nispeten az sayıda kararlı ara aşamadan geçiyor.

Bulgular ayrıca, çekirdeklenme olarak adlandırılan inşaatın en erken aşamasının neden özellikle zor olduğunu ve ilk kararlı yapının ortaya çıkmasından sonra büyümenin neden önemli ölçüde hızlandığını da açıklığa kavuşturuyor.

Bu verimliliğin önemli bir kısmı, protein yapı taşlarının süreci kalıcı olarak bozmadan hata yapabilme yeteneğinden kaynaklanmaktadır. Zayıf başlangıç ​​bağlantıları, yanlış kombinasyonların ayrılmasına izin vererek proteinlere daha iyi bir düzenleme bulma fırsatı verir. Yeterli sayıda bileşen sonunda doğru kapalı konfigürasyonda bağlandığında, ortaya çıkan yapı daha fazla büyümeyi destekleyecek kadar kararlı hale gelir.

Dr. Asor şunları ekledi: “Zayıf etkileşimler, sisteme hata yapma alanı tanır. Çoğu karşılaşmanın başarılı olması gerekmez: bileşenler ayrılabilir ve tekrar deneyebilir. Ancak yeterli sayıda bileşen doğru kapalı düzende bir araya geldiğinde, yapı kararlı hale gelir ve montaj ilerleyebilir. Deneme yanılma ve ardından başarılı yapıların kilitlenmesinin bu kombinasyonu, süreci bu kadar güvenilir kılan şeydir.”

Antiviral İlaçlar ve Aşılar İçin Yeni Olasılıklar

Bilim insanları, virüslerin bir araya gelmesini kontrol eden moleküler etkileşimleri belirleyerek, sonunda virüs protein kabuklarının yapımına müdahale eden tedaviler geliştirebilirler. Aynı bilgiler, aşılar ve diğer terapötik uygulamalar için virüs benzeri parçacıklar tasarlama çabalarını da destekleyebilir.

Makalenin ortak yazarı Dr. Jack Tan (MRC Weatherall Moleküler Tıp Enstitüsü ve CAMS-Oxford Enstitüsü) şunları belirtti: “Bu süreçleri moleküler düzeyde anlama yeteneği, aşı geliştirme ve virüs oluşumunu bozan antiviral ilaçlar alanında önemli uygulamalara sahip olabilir.”

Bu durumun etkileri virüslerin çok ötesine uzanabilir. Kendi kendine birleşme, hücrelerin iç iskeletlerinden özel moleküler bölmelere ve büyük protein komplekslerine kadar her şeyin oluşmasına yardımcı olarak biyolojinin her alanında hayati öneme sahiptir.

Oxford ekibinin yaklaşımı, bu karmaşık yapı süreçlerini molekül molekül gözlemlemeyi mümkün kılarak, araştırmacılara nispeten basit etkileşimlerden karmaşık biyolojik yapıların nasıl ortaya çıktığını incelemek için güçlü ve yeni bir yol sunuyor.