BRP olarak bilinen molekül, mevcut tedavilerden farklı şekilde çalışıyor. Vücuttaki birçok organı etkilemek yerine, açlık ve metabolizmayı kontrol eden beyin bölgesine daha seçici bir şekilde etki ediyor gibi görünüyor. Bu daha odaklı yaklaşım, insanların mide bulantısı, kabızlık veya önemli kas kaybı gibi sorunlar yaşamadan kilo vermelerine yardımcı olabilir.

Araştırmacılar, binlerce olası biyolojik bileşiği taramalarına olanak tanıyan yapay zekâ yardımıyla BRP’yi keşfettiler. Bulgular, bilim insanlarının bir sonraki önemli adıma hazırlanmaları için yeterince umut vericiydi: molekülün insanlarda güvenli ve etkili olup olmadığını belirlemek.

“Semaglutid tarafından hedeflenen reseptörler beyinde olduğu kadar bağırsakta, pankreasta ve diğer dokularda da bulunur,” diyor patoloji doçenti Dr. Katrin Svensson. “Bu nedenle Ozempic’in sindirim sisteminden yiyeceklerin geçişini yavaşlatmak ve kan şekeri seviyelerini düşürmek de dahil olmak üzere geniş kapsamlı etkileri vardır. Buna karşılık, BRP’nin özellikle iştahı ve metabolizmayı kontrol eden hipotalamusta etkili olduğu görülmektedir.”

Kilo Vermeye Farklı Bir Yaklaşım

Hipotalamus, beynin derinliklerinde yer alan küçük ama hayati öneme sahip bir bölgedir. Birçok sorumluluğu arasında, açlığı, enerji kullanımını, vücut sıcaklığını ve vücudun iç dengesini korumak için gerekli diğer işlevleri düzenlemeye yardımcı olur. İştah üzerinde bu kadar merkezi bir rol oynadığı için, obezite tedavileri geliştiren araştırmacılar için önemli bir hedeftir.

Semaglutid, glukagon benzeri peptid 1 veya GLP-1 adı verilen bir hormonu taklit ederek çalışır. Bu hormon, kan şekerini düzenlemeye ve açlık ve tokluk hislerini etkileyen sinyaller vermeye yardımcı olur. Bununla birlikte, GLP-1 reseptörleri vücudun çeşitli bölgelerine dağılmıştır; bu da onları aktive eden ilaçların iştah baskılamanın ötesinde etkiler yaratabilmesinin nedenini açıklamaya yardımcı olur.

BRP farklı bir yol izliyor gibi görünüyor. Semaglutid ile aynı geniş metabolik fonksiyonların bazılarını etkilese de, farklı beyin hücresi popülasyonlarını aktive ediyor. Bilim insanları, bu farklılığın, vücudun diğer bölgelerindeki istenmeyen etkileri azaltırken açlığı daha hassas bir şekilde kontrol etmeyi mümkün kılabileceğine inanıyor.

Nature dergisinde yayınlanan çalışmanın baş yazarı olan Svensson, BRP’yi insan klinik denemelerine doğru ilerletmek için bir şirket de kurdu. Araştırma, kıdemli araştırma bilimcisi Laetitia Coassolo, PhD tarafından yürütüldü.

Yapay Zeka Gizli Bir Molekülü Nasıl Ortaya Çıkardı?

BRP’yi bulmak, uzun zamandır yeni hormon arayışını zorlaştıran bir sorunu çözmeyi gerektiriyordu. İnsan vücudu çok sayıda küçük protein parçası üretir, ancak bunların sadece küçük bir kısmı önemli biyolojik işlevlere sahiptir. İştahı veya metabolizmayı etkileyenleri belirlemek son derece zor olabilir.

Birçok hormon, prohormon olarak bilinen daha büyük, inaktif proteinler olarak başlar. Özel enzimler bu proteinleri peptit adı verilen daha küçük parçalara ayırır. Bu peptitlerin bazıları, enerji metabolizması, iştah ve organ fonksiyonu gibi süreçleri koordine etmeye yardımcı olan kimyasal haberciler haline gelir.

Tek bir prohormon, potansiyel olarak farklı etkilere sahip çok sayıda peptit üretecek şekilde, birkaç farklı yerden kesilebilir. Buradaki zorluk, hangi parçaların biyolojik olarak yararlı olduğunu ve hangilerinin normal protein işleme sürecinden kalan artıklar olduğunu belirlemektir. Önemli peptit hormonları (nispeten nadirdirler), çok daha büyük olan sıradan protein parçaları koleksiyonundan ayırt etmek zor olabilir.

Geleneksel yaklaşımlar genellikle biyolojik dokulardan proteinlerin çıkarılmasını ve kütle spektrometrisi gibi tekniklerle analiz edilmesini içerir. Bu yöntem, molekülleri kütleleriyle ilgili özellikleri ölçerek tanımlar, ancak olası peptitlerin çokluğu, yeni hormon arayışını zorlu bir süreç haline getirir.

Stanford ekibi soruna farklı bir yaklaşım benimsemeye karar verdi. Prohormonları belirli amino asit dizilerinde kesen ve daha önce insan obezitesiyle ilişkilendirilen prohormon dönüştürücü 1/3 adı verilen bir enzime odaklandılar. Amino asitler proteinlerin moleküler yapı taşlarıdır ve dizilimleri, enzimlerin onları nerede kesebileceğini belirlemeye yardımcı olur.

Bu süreçte üretilen hormonlardan biri de GLP-1’dir; semaglutidin etkilerini taklit eden hormonla aynıdır. Araştırmacılar, benzer işlemlerle üretilen diğer peptitlerin de iştahı ve enerji kullanımını düzenlemeye yardımcı olabileceğini düşündüler.

Yapay Zeka, Yeni Hormonlar İçin 20.000 İnsan Genini Araştırdı

Araştırmayı hızlandırmak için bilim insanları Peptit Tahmincisi adı verilen bir bilgisayar algoritması geliştirdiler. Yüz binlerce peptidi fiziksel olarak izole edip incelemek yerine, program insan proteinlerini kodlayan yaklaşık 20.000 geni analiz ederek enzimin kesim yapma olasılığının yüksek olduğu dizileri aradı.

Ekip daha sonra, hormonların ortak bir özelliği olan hücre dışına salınan proteinlerle ilişkili genlere odaklanarak sonuçları iyileştirdi. Ayrıca, her aday proteinin en az dört potansiyel kesim bölgesine sahip olmasını şart koştular.

Bu filtreler, çok sayıda olasılığı 373 prohormona indirgeyerek deneysel testleri çok daha pratik hale getirdi.

Svensson, “Algoritma, bulgularımızda kesinlikle kilit rol oynadı,” dedi.

Peptide Predictor, enzimin bu 373 proteinden 2.683 farklı peptit üretebileceğini tahmin etti. Svensson ve Coassolo bu koleksiyondan, beyin aktivitesini etkileme olasılığı özellikle yüksek görünen adayları seçti.

Araştırmacılar sonunda laboratuvarda yetiştirilen sinir hücrelerini kullanarak GLP-1 de dahil olmak üzere 100 peptidi test ettiler. Amaçları, nöronal aktiviteyi uyarabilen maddeler bulmaktı; bu da bir peptidin önemli beyin süreçlerini etkileyebileceğine dair erken bir göstergeydi.

Küçük Bir Peptit Şaşırtıcı Bir Sonuç Ortaya Çıkardı

GLP-1, laboratuvar testlerinde güçlü bir performans göstererek nöronal aktiviteyi, tedavi edilmemiş kontrol hücrelerinde gözlemlenen seviyenin üç katına çıkardı.

Ancak daha önce bilinmeyen bir peptit, çok daha çarpıcı bir yanıt üretti. Sadece 12 amino asitten oluşan bu peptit, kontrol gruplarına kıyasla nöronal aktiviteyi on kat artırdı.

Araştırmacılar, moleküle, köken aldığı daha büyük protein olan BPM/retinoik asit ile uyarılabilir nöral spesifik 2 veya BRINP2 (BRINP2 ile ilişkili peptit) adını verdiler.

Bu alışılmadık derecede güçlü tepki, BRP’yi daha fazla araştırma için umut vadeden bir aday haline getirdi. Bir sonraki soru, laboratuvarda yetiştirilen beyin hücrelerini uyarmanın, yaşayan hayvanlarda iştah ve vücut ağırlığında anlamlı değişikliklere yol açıp açmayacağıydı.

Hayvan deneylerinde besin alımı %50’ye varan oranda azalıyor.

Ekip, BRP’yi zayıf farelerde ve minipiglerde (ki bu hayvanlar farelere kıyasla insan metabolizması ve beslenme düzenini daha yakından yansıtır) test etti. Hayvanlar beslenmeden önce, araştırmacılar BRP’yi kas içine enjeksiyon yoluyla uyguladı.

Sonuçlar çarpıcıydı. Takip eden saat içinde, tedavi edilen hayvanlar beklenen miktardan %50’ye kadar daha az yiyecek tüketti; bu da BRP’nin açlık hissini güçlü bir şekilde etkileyebileceğini gösteriyor.

Bilim insanları daha sonra tekrarlanan tedavinin vücut ağırlığında kalıcı değişiklikler yaratıp yaratamayacağını incelediler. Obez farelere 14 gün boyunca günlük BRP enjeksiyonları yapıldı. Deneyin sonunda, tedavi edilen fareler ortalama 3 gram kaybederken, tedavi edilmeyen kontrol fareleri yaklaşık 3 gram kazandı.

Daha da önemlisi, BRP ile tedavi edilen farelerin kaybettiği ağırlığın neredeyse tamamı kaslardan ziyade vücut yağından kaynaklanmıştır. Kas dokusunun korunması, obezite tedavisinde önemli bir hedeftir çünkü kas dokusu güç, hareketlilik ve metabolik sağlığı destekler.

Tedavi edilen hayvanlarda glikoz ve insülin toleransında da iyileşmeler görüldü. Bu ölçümler, vücudun şekeri ne kadar etkili bir şekilde işlediğini ve glikozun kan dolaşımından hücrelere taşınmasına yardımcı olan hormon olan insüline ne kadar iyi yanıt verdiğini yansıtır.

Bulgular, BRP’nin hem iştahı hem de metabolik sağlığı etkileyebileceğini düşündürmektedir; ancak insanların benzer faydalar görüp görmeyeceği henüz bilinmemektedir.

BRP, Ozempic’in Sık Görülen Yan Etkilerinden Kaçınmayı Sağlayabilir mi?

Bu keşfin en ilgi çekici yönlerinden biri, BRP’nin semaglutid ve benzeri ilaçlarla ilişkili bazı istenmeyen yan etkilerden kaçınırken kilo verme faydaları sağlayabilme olasılığıdır.

Olası yan etkileri araştırmak için araştırmacılar, tedavi edilen farelerin ve domuzların davranışlarını ve fiziksel tepkilerini izlediler. Kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında hareket, su tüketimi, kaygıya bağlı davranış veya dışkı miktarında önemli bir fark bulamadılar.

Dışkı üretiminde değişiklik olmaması özellikle ilgi çekiciydi çünkü kabızlık, Ozempic gibi ilaçların bilinen bir yan etkisidir. Deneyler ayrıca BRP’nin, bazı kilo verme tedavilerinde görülebilen önemli kas kaybı olmaksızın yağ kaybını desteklediğini gösterdi.

Mevcut GLP-1 ilaçlarıyla ilgili bir diğer yaygın endişe de mide bulantısıdır; ancak hayvan deneyleri, BRP’nin insanlarda bu semptomu önleyip önlemeyeceğini tam olarak ortaya koyamaz. Molekülün gerçek yan etki profilini belirlemek için insan üzerinde test yapılması şarttır.

Beyin aktivitesi ve diğer fizyolojik tepkiler üzerine yapılan ek araştırmalar, BRP’nin semaglutidden farklı çalıştığı fikrini güçlendirdi. Peptit, GLP-1’in etkilerini basitçe kopyalamak yerine, farklı nöronal ve metabolik yolları aktive etti.

Bu farklılık, araştırmacıların gözlemledikleri davranışsal ve sindirimsel değişikliklerin birçoğu olmaksızın güçlü bir iştah baskılanması gözlemlemelerinin nedenini açıklayabilir.

Potansiyel Ozempic Alternatifi İçin Sırada Ne Var?

Cesaret verici bulgulara rağmen, BRP hala geliştirme aşamasının başlarında. Araştırmacıların, molekülün hücrelerle tam olarak nasıl iletişim kurduğunu ve etkilerinin daha uzun süreler boyunca nasıl sürdürülebileceğini daha iyi anlamaları gerekiyor.

Önceliklerden biri, BRP’yi tanıyan hücre yüzey reseptörlerini belirlemektir. Reseptörler, belirli kimyasal sinyallere yanıt veren, hücrelerin mesajları algılamasına ve uygun biyolojik yanıtları tetiklemesine olanak tanıyan özelleşmiş proteinlerdir. BRP’nin hangi reseptörleri aktive ettiğinin belirlenmesi, açlık ve metabolizma üzerindeki etkilerini açıklamaya yardımcı olabilir.

Ekip ayrıca molekülün vücut içindeki aktivitesini uzatmanın yollarını da araştırmak istiyor. Peptitler nispeten hızlı bir şekilde parçalanabilir ve bu da sık enjeksiyon gerektirebilir. BRP’nin daha uzun süreli bir versiyonu, eğer sonunda insanlarda etkili olduğu kanıtlanırsa, tedaviyi daha kolay hale getirebilir.

En büyük zorluk, hayvanlarda görülen belirgin avantajlarının hastalar için anlamlı faydalara dönüşüp dönüşmeyeceğini belirlemek olacaktır. Uygulamalı bir obezite tedavisi haline gelmeden önce, klinik denemelerle güvenliği, etkinliği, uygun dozu ve potansiyel yan etkileri değerlendirilmelidir.

Svensson, “İnsanlarda obeziteyi tedavi edecek etkili ilaçların eksikliği on yıllardır süregelen bir sorun,” dedi. “Daha önce test ettiğimiz hiçbir şey, semaglutidin iştahı ve vücut ağırlığını azaltma yeteneğiyle kıyaslanamaz. İnsanlarda güvenli ve etkili olup olmadığını öğrenmek için çok istekliyiz.”

Araştırma İşbirlikçileri ve Finansman

Araştırmaya Kaliforniya Üniversitesi, Berkeley; Minnesota Üniversitesi; ve Britanya Kolombiya Üniversitesi’nden bilim insanları da katıldı.

Finansal destek, Ulusal Sağlık Enstitüleri’nden (R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 ve GM113854 numaralı hibeler), Stanford’daki SPARK Çevresel Araştırma Programı’ndan, Stanford Bio-X’ten, Stanford Anne ve Çocuk Sağlığı Araştırma Enstitüsü’nden, Amerikan Kalp Derneği’nden, Stanford Tıp Fakültesi Dekanlık Bursu Ödülü’nden, Carlsberg Vakfı’ndan ve Wu Tsai İnsan Performansı İttifakı’ndan sağlanmıştır.

Svensson ve Coassolo, metabolik bozuklukların tedavisinde BRP peptitlerinin kullanımını içeren patentlerde mucit olarak adlandırılmaktadır. Svensson aynı zamanda Merrifield Therapeutics’in kurucu ortaklarından biridir.