Bu keşif, iltihabı incelemek için alışılmadık bir yaklaşım benimseyen Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi (MSK) araştırmacılarından geldi. Biyomedikal araştırmalar için standart bir seçim olan fareler yerine, zebra balıklarına yöneldiler. Bu karar, uzun zamandır gizemini koruyan bir enzimi tanımlamalarına ve daha önce bilim insanlarının gözünden kaçan koruyucu bir mekanizmayı ortaya çıkarmalarına yardımcı oldu.

7 Ekim’de Nature dergisinde yayınlanan bulgular, kanser, iltihaplı bağırsak hastalığı ve astım araştırmalarına katkı sağlayabilir. Ayrıca, vücudun iltihaplı hasara karşı doğal savunmasını güçlendiren tedaviler geliştirme olasılığını da gündeme getiriyor.

1992’ye Kadar Uzanan Bilimsel Bir Gizem

Gizem 1992’de, McGill Üniversitesi’ndeki araştırmacıların bağışıklık hücrelerini enfeksiyon bölgelerine yönlendirmeye yardımcı olan bir molekülü incelemesiyle başladı. 5-oxoETE veya 5-oxo-6,8,11,14-eikosatetraenoik asit olarak bilinen bu yağlı sinyal molekülü, vücudun bir tehdide yanıt vermesi gerektiğinde kimyasal bir uyarı görevi görür.

O dönemde bilim insanları, hem 5-oxoETE üretebilen hem de parçalayabilen bir enzim gözlemlemişlerdi. Enzimler, kimyasal reaksiyonların gerçekleşmesine yardımcı olan proteinlerdir, ancak bu durumda araştırmacılar, enzimi üreten insan genini belirleyememişlerdi.

Eksik olan bu genetik bilgi büyük bir engel oluşturdu. Hangi genin enzimi ürettiğini bilmeden, bilim insanları deneylerde onu kolayca manipüle edemiyor veya aktivitesindeki sorunların hastalığa nasıl katkıda bulunabileceğini belirleyemiyorlardı. Araştırmacılar enzime kimyasal işlevine dayanarak tanımlayıcı bir isim verdiler, ancak genetik kimliği 30 yıldan fazla bir süre bilinmez kaldı.

Nihayetinde çığır açan gelişme, MSK’nın Sloan Kettering Enstitüsü’nde doktora sonrası araştırmacı olan Yanan Ma’nın çalışmalarıyla geldi. Eski laboratuvar arkadaşı King Lam Hui’nin daha önceki araştırmalarına dayanarak, Ma, enzimi üreten insan genini tanımladı ve araştırmacılara işlevini çok daha yakından inceleme olanağı sağladı.

Bağışıklık Sistemi Sağlıklı Hücrelere Nasıl Zarar Verebilir?

Ma, hücre biyoloğu Dr. Philipp Niethammer’ın laboratuvarında çalışıyor. Niethammer’ın araştırmaları, hücrelerin yaralanmalara, enfeksiyonlara ve diğer stres türlerine nasıl tepki verdiğini inceliyor. Ekibi, iltihaplanma, doku onarımı ve rejenerasyonu gibi kanser ve diğer birçok hastalıkta da önemli roller oynayan biyolojik süreçlere odaklanıyor.

Zararlı bakteriler vücuda girdiğinde, kimyasal sinyaller etkilenen bölgeye özel beyaz kan hücrelerinin yönlendirilmesine yardımcı olur. Bu sinyallerden biri olan 5-oxoETE, istilacı mikroorganizmalara saldırmak için donatılmış bağışıklık hücrelerini çeker.

Bu yanıt enfeksiyonlarla mücadele için gerekli olsa da, riskler de taşır. Bağışıklık hücrelerinin patojenleri yok etmek için salgıladığı maddeler, çevredeki sağlıklı dokulara da zarar verebilir.

“Bakterileri öldürmek için bölgeyi zehirli maddelerle dolduruyorlar,” diyor Dr. Niethammer. “Ancak bu durum kontrolden çıkarsa sağlıklı hücrelere zarar verebilir.”

Niethammer’ın laboratuvarı, 5-oxoETE sinyallemesinde yer alan moleküler reaksiyonları araştırmakla zaten yıllarını harcamıştı. Araştırmacılar, sistemin farklı bileşenlerinin nasıl birlikte çalıştığını kademeli olarak belirliyorlardı, ancak bilinmeyen enzim önemli bir eksik parça olarak kalıyordu.

Zebrafishlerin Farelerin Başaramadığı Yerde Başarısının Sebebi

Hayvanlar üzerinde yapılan biyomedikal deneylerin çoğunda fare veya sıçan kullanılır çünkü biyolojik sistemleri insanlarla birçok benzerlik gösterir. Bununla birlikte, bu tanıdık laboratuvar hayvanları, Ma ve meslektaşlarının cevaplamak istediği soru için önemli bir sınırlama oluşturuyordu.

“Biyomedikal araştırmalarda kullanılan başlıca model fareler ve sıçanlardır,” diyor, bu yol üzerindeki çalışmaları nedeniyle 2023’te prestijli Marie-Josée Kravis WISE Bursu’nu alan Dr. Ma. “Bu mantıklı; çünkü onlar memeliler ve genleri ile bizim genlerimiz arasında yaklaşık %80’lik bir örtüşme var.”

Bu benzerliklere rağmen, farelerde 5-oxoETE’yi tanıyabilen bilinen bir bağışıklık hücresi reseptörü bulunmamaktadır. Bu reseptör olmadan, araştırmacılar farelerdeki sinyal iletim sürecinin tamamını inceleyemezler.

Ancak zebra balıkları gerekli biyolojik mekanizmayı korumuştur.

“Bu, farelerde bu sinyal yolunu inceleyemeyeceğiniz anlamına geliyor,” diyor Dr. Ma. “Ancak sinyal yolu balıklarda sağlam durumda. Dolayısıyla doğru alternatif modeli seçmek, insan vücudunun nasıl tepki verdiğine dair anlayışımızı ilerletmek için kritik öneme sahipti.”

Bilim insanları zebra balığı kullanarak sinyalin canlı bir organizmada nasıl işlediğini araştırabildiler ve sonunda on yıllarca fark edilmemiş bir işlevi ortaya çıkarmaya yardımcı oldular.

Bilim insanları nihayet kayıp enzimi tespit etti.

Ma ve Hui, zebra balıklarında bu süreci araştırmadan önce, kültür ortamında yetiştirdikleri insan hücrelerini kullanarak enzimin genetik kökenlerini araştırmaya başladılar.

Sorumlu olabilecek birkaç geni seçtiler ve enzimin aktivitesindeki değişiklikleri gözlemleyerek bunları sistematik olarak devre dışı bıraktılar. Adaylardan biri kesin bir sonuç verdi.

Ma, DHRS7 adlı bir geni devre dışı bıraktığında , enzim çalışmayı durdurdu. Bu deney, DHRS7’nin araştırmacıların 1990’ların başından beri aradığı gen olduğunu ortaya koydu.

Genin kemirgen versiyonunu içeren ek testler, neredeyse hiç enzim aktivitesi göstermedi. Bu sonuç, farelerde 5-oxoETE reseptörünün yokluğuyla tutarlıydı ve kemirgenlerin bu sinyal sistemine bağlı temel işlevleri kaybettiğini düşündürüyordu.

DHRS7’nin tanımlanması, uzun süredir devam eden gizemi çözdü. Ayrıca Ma’nın araştırmasını, aynı laboratuvarda doktora sonrası araştırmacı Miklos Lengyel (MD, PhD) liderliğinde yürütülen ayrı bir araştırmayla da ilişkilendirdi.

“Genellikle, Yanan ve Miklos gibi iki baş yazarın yer aldığı bir makalede, iki kişinin eşit katkıda bulunduğu tek bir hikaye vardır,” diyor Dr. Niethammer. “Ancak bu makale öyle değil. Bu makalede, iki farklı yazar tarafından yönetilen ve daha büyük bir keşif olarak bir araya gelen iki ayrı proje var. Ve bence bunu belirtmek son derece önemli.”

Şaşırtıcı Bir Sonuç Beklentileri Altüst Etti

Ma gizemli enzimi araştırırken, Lengyel ise zebra balıklarını kullanarak kolon iltihabı (kolon iltihabı) üzerinde çalışıyordu. Deneylerinde, bağırsak iltihabını nasıl etkilediklerini anlamak için seçilmiş genleri devre dışı bırakmayı denedi.

Bir deney özellikle şaşırtıcı bir sonuç verdi.

Lengyel, hcar1-4 adı verilen bir geni (insan OXER1 geninin zebra balığı versiyonu ) çıkardı . Bu gen, 5-oxoETE’yi tanıyan ve hücrelerin sinyaline yanıt vermesini sağlayan reseptörü üretir.

5-oxoETE bağışıklık hücrelerini çekmeye ve iltihabı başlatmaya yardımcı olduğundan, reseptörünün ortadan kaldırılması teorik olarak bu yanıtı zayıflatmalıdır.

“Dolayısıyla sinyali algılayan reseptörü ortadan kaldırırsanız, daha fazla değil, daha az iltihaplanma beklersiniz,” diyor Dr. Lengyel.

Bunun yerine, zebra balıklarında herhangi bir enfeksiyon olmamasına rağmen, kendiliğinden bağırsak iltihabı gelişti.

Araştırmacılar başlangıçta, normalde sinyalle harekete geçen beyaz kan hücreleri olan nötrofillerin sorumlu olup olmadığını değerlendirdiler. Ancak bu bağışıklık hücrelerinin ortadan kaldırılması iltihabı ortadan kaldırmadı.

Bu beklenmedik davranış, 5-oxoETE yolunun bağışıklık sistemini aktive etmekten çok daha karmaşık bir şey yaptığını düşündürdü.

İltihaplanma Sinyalini Devre Dışı Bırakmak İltihabı Daha da Kötüleştirir

Ma’nın DHRS7’yi 5-oxoETE sinyallemesinde yer alan enzimi üreten gen olarak tanımlamasının ardından, iki araştırma projesi arasındaki bağlantı netleşti .

Lengyel daha sonra zebra balıklarında DHRS7’yi devre dışı bırakarak enzimin üretimini engelledi ve sinyal iletim sürecini bozdu.

Araştırmacılar, molekülün bağışıklık hücrelerini çekmedeki bilinen rolüne dayanarak, iltihabın azalmasını bekliyorlardı. Bunun yerine, reseptör çıkarıldığında görülen aynı şaşırtıcı durumu gözlemlediler: iltihap arttı.

“Hiçbir mantığı yoktu,” diyor Dr. Lengyel. “Laboratuvarın geri kalanının ikna olması için birkaç farklı yöntem kullanarak kanıtlamak zorunda kaldım.”

Bulgular, daha önce bilinmeyen bir işlevi ortaya koydu. Sinyal iletim yolu sadece bağışıklık tepkisini başlatmaya yardımcı olmakla kalmadı, aynı zamanda sağlıklı hücrelere gereksiz hasarı da önlüyor gibi görünüyordu.

Bu çifte sorumluluk, söz konusu yolun ortadan kaldırılmasının neden bu kadar beklenmedik bir etkiye sahip olduğunu açıklıyordu. Bilim insanları sistemi devre dışı bırakarak, yalnızca bir iltihaplanma sinyalini değil, aynı zamanda önemli bir hücresel koruma kaynağını da ortadan kaldırmışlardı.

Bağışıklık Sisteminin Gizli Koruyucu Kalkanı

Daha sonra yapılan deneyler bu korumanın nasıl işlediğini ortaya çıkardı.

Bağışıklık hücreleri tehlikeli mikroorganizmalara saldırdığında, yakındaki sağlıklı hücrelere zarar verebilecek son derece reaktif maddeler salgılarlar. 5-oxoETE yolu, dokuların bu kimyasal strese dayanmasına yardımcı olarak, vücudun kendi savunmasının gereksiz hasara neden olma riskini azaltır.

“Bunu düşündüğünüzde mantıklı geliyor,” diyor Dr. Niethammer. “Bu bağışıklık hücreleri bir patojene karşı kimyasal savaş başlatıyor ve organizmalar aynı anda sağlıklı hücreleri korumanın zarif bir yolunu geliştirmiş durumda.”

Araştırmacılar, zebra balığı bağırsak hücrelerinin, 5-oxoETE veya Hcar1-4 reseptörü eksik olduğunda özellikle savunmasız hale geldiğini buldu. Bağırsakta yaşayan normal bakteriler bile, bu koruyucu sistem devre dışı bırakıldığında sorunlara yol açacak kadar düşük seviyede kimyasal stres üretiyordu.

Ekip, hücresel korumayı NUDIX hidrolazları olarak bilinen bir enzim grubuna bağladı. Bu enzimler, hasarlı DNA yapı taşlarını normal biyolojik süreçlere müdahale etmeden önce ortadan kaldırarak hücresel sağlığın korunmasına yardımcı olur.

Koruyucu sinyal iletim yolu olmadan, bağırsak hücreleri sıradan bağırsak bakterileriyle ilişkili kimyasal strese artık dayanamaz hale geldi. Bazı hücreler öldü ve istilacı bir patojen olmamasına rağmen iltihaplanma tepkisi başladı.

Sonuçlar, vücudun hem bağışıklık hücrelerini harekete geçirmek hem de sağlıklı dokuyu olumsuz sonuçlardan korumak için aynı moleküler sistemi kullandığını ortaya koydu.

“Görünüşe göre bu sinyal sadece bir alarm değil, aynı zamanda bir kalkan görevi de görüyor,” diyor Dr. Niethammer.

Kanser ve İltihaplı Hastalıklar İçin Potansiyel Etkileri

Bu koruyucu mekanizmanın anlaşılması, aşırı veya yetersiz kontrol edilen iltihaplanmayı içeren hastalıklar için önemli sonuçlar doğurabilir.

5-oxoETE sinyal yolunun kanser, inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ve astım gibi durumlarda bozulduğu bilinmektedir. Araştırmacılar, daha önce bilinmeyen koruyucu rolünü belirleyerek, bu bozulmaların doku hasarına nasıl katkıda bulunabileceğine dair yeni bir bakış açısı kazanmışlardır.

İnsan kanserlerinde, DHRS7 ve OXER1’i ( hcar1-4’ün insan versiyonu ) etkileyen mutasyonlar, gastrointestinal sistem ve rahim tümörlerinde tespit edilmiştir.

Araştırmalar ayrıca, OXER1’in düzgün çalışmasını engelleyen mutasyonların, kolorektal, pankreas ve böbrek kanseri olan hastalarda daha kötü sonuçlarla bağlantılı olduğunu ortaya koymuştur.

Bulgular, bu yolun güçlendirilmesinin, sağlıklı dokuların hasar verici koşullara daha etkili bir şekilde dayanmasına yardımcı olabileceğini düşündürmektedir. Olası bir uygulama, bağırsakları kanser tedavisiyle ilişkili oksidatif stresten korumayı içerir.

“Daha fazla araştırmaya ihtiyaç var, ancak bu yolun aktive edilmesinin bağırsakların oksidatif strese karşı direncini artırabileceği ve bunun da radyoterapi veya kemoterapinin neden olduğu hasarı gidermeye yardımcı olabileceği ihtimali var,” diyor Dr. Lengyel.

Bu keşif, bağırsaklar ve solunum yolları gibi bölgelerde bulunan koruyucu astarlar olan mukoza dokularını etkileyen hastalıklar açısından da önemli sonuçlar doğurmaktadır.

Daha önce yapılan araştırmalarda, inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) olan kişilerde bağırsak dokusundaki 5-oxoETE konsantrasyonunun düşük olmasının hastalığın daha kötü sonuçlarıyla ilişkili olduğu bulunmuştur.

Astım araştırmalarından elde edilen kanıtlar, başka bir olası koruyucu fonksiyona işaret ediyor. Primatlar üzerinde yapılan bağımsız bir çalışma, OXER1’in bloke edilmesinin bağışıklık hücresi yanıtını zayıflattığını, ancak aynı zamanda solunum yollarındaki koruyucu mukus üreten hücrelerin ortadan kaybolmasına neden olduğunu bulmuştur.

Bu gözlemlerin tümü, iltihabı baskılama girişimlerinin, belirli iltihap sinyallerinin oynadığı koruyucu rolleri de hesaba katması gerektiğini göstermektedir. Bununla birlikte, bu yolun hedeflenmesinin insanlarda güvenli ve etkili tedaviler sağlayıp sağlayamayacağını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulacaktır.

Fiziksel Yaralanma Aynı Savunma Sistemini Nasıl Aktif Hale Getiriyor?

Araştırmacılar ayrıca bu sinyal yolunun sadece enfeksiyon veya kimyasal strese değil, fiziksel hasara da nasıl tepki verdiğini inceliyorlar.

Çalışmanın bu yönü, hücrelerin doku hasarıyla ilişkili mekanik kuvvetleri nasıl algıladığını inceleyen doktora öğrencisi Zaza Gelashvili (MS) tarafından araştırılıyor.

Hücreler fiziksel strese maruz kaldığında, zarlarında meydana gelen değişiklikler, iltihaplanmada rol oynayan moleküler reaksiyon zincirinin aynısını başlatabilir.

Stres altındaki hücre zarlarının, 5-oxoETE üretiminde başlangıç ​​maddesi olarak görev yapan yağlı bir molekül olan araşidonik asidi salmasıyla erken bir aşama gerçekleşir.

Nature dergisinde yayınlanan çalışmanın ortak yazarlarından Gelashvili, fiziksel yaralarla ilişkili moleküler sinyaller üzerine ayrı bir araştırma yürüttü. Bu araştırma, 2026 yılının başlarında Nature Communications dergisinde yayınlandı. Katkıları ayrıca Gerstner Sloan Kettering Biyomedikal Bilimler Yüksek Lisans Okulu’nun 2026 Başkanlık Ödülü ile de takdir edildi.

“Yanan ve Miklos’un üzerinde çalıştığı yolun yukarı akışında mekanik bir bileşen var,” diye açıklıyor çalışmanın ortak yazarlarından ve bu yılın başlarında Nature Communications’da yayınlanan fiziksel yara sinyalleri üzerine ayrı bir çalışmanın da liderliğini yapan Gelashvili ; çalışması ayrıca Gerstner Sloan Kettering Biyomedikal Bilimler Yüksek Lisans Okulu’ndan 2026 Başkanlık Ödülü’ne layık görüldü. “Bunu bir zincirleme reaksiyonun ilk adımı olarak düşünebilirsiniz: Fiziksel stres ham maddeyi açığa çıkarır, oksidatif stres dönüşümü yönlendirir ve DHRS7 sinyali güçlendirir.”

Araştırmalar, vücudun hücresel stresin farklı biçimleri hakkındaki bilgileri birleştirerek tepkisini koordine ettiğini öne sürüyor. Fiziksel hasar süreci başlatabilir, kimyasal stres sinyal moleküllerinin dönüşümünü etkileyebilir ve DHRS7 ortaya çıkan sinyali güçlendirmeye yardımcı olur.

Bu süreçler ayrı ayrı tepkiler olarak işlev görmek yerine, vücudun tehlikeyi tanımasına ve sağlıklı hücrelere gereksiz zararı sınırlamasına yardımcı olmak için birlikte çalışıyor gibi görünüyor.

“Aslında incelediğimiz şey, tamamen farklı iki stres türünü -mekanik ve metabolik- bütünleştiren ve bunları tek, koordineli, koruyucu bir yanıta dönüştüren bir mekanizmadır,” diyor Dr. Niethammer.

Çalışmanın Yazarları ve Finansmanı

Çalışmaya katkıda bulunan diğer araştırmacılar arasında MSK’ya bağlı Yohannes Ambaw, Leehyeon Kim, Ritchie Ly, Siyang Peng, Meysoon Quraishi, Tobias Walther ve Robert Farese Jr. yer almaktadır.

Finansal destek, Ulusal Sağlık Enstitüleri’nden (R35GM140883); MSK Temel Araştırma İnovasyon Ödülü’nden; Starr Vakfı Keşif Bilimi Programı hibesinden; Tow Vakfı bursundan; Marie-Josée Kravis Bilimde Kadınlar Girişimi (WISE) bursundan; Crohn Kolit Vakfı Araştırma Bursu’ndan (1268111); Deneysel İmmüno-Onkoloji Bursu’ndan ve MSK’nın Ulusal Kanser Enstitüsü Kanser Merkezi Destek hibesi (P30CA008748) tarafından kısmen desteklenen temel tesis hizmetlerinden sağlanmıştır.